Prostaglandins struktur, syntese, funksjoner, hemmere

De prostaglandiner De er stoffer som ligner på produksjonshormoner og lokal virkning, av ekstremt kort levetid, sammensatt av flerumettet og oksygenerte fettsyrer, med et bredt spekter av potente effekteffekter. De er produsert av de fleste eukaryoter, og nesten alle organer og celletyper.

Prostaglandins (forkortet PG) skylder navnet deres som de først ble isolert fra sauens prostata. De er medlemmer av en familie av essensielle fettsyrer som kalles eikosanoider, og antyder at de har fått 20 karbonatomer (den greske roten "eikosi", brukt til å danne dette begrepet, betyr tjue).

Kilde: Calvero. [Offentlig domene]

Til tross for deres multifunksjonalitet, har alle prostaglandiner den samme grunnleggende molekylstrukturen. De er avledet fra arachidonsyre, som igjen stammer fra fosfolipider av cellemembraner.

Når det er nødvendig, blir de frigjort, brukt og degradert til inaktive forbindelser, alt uten å migrere fra vevene der de blir syntetisert.

Prostaglandiner skiller seg fra hormoner i: 1) som ikke skal produseres av spesialiserte kjertler; og 2) ikke lagres, og ikke bli transportert bort fra synteseiden din. Dette siste faktum skyldes det faktum at de ødelegger på noen få sekunder. Noen ganger kalles de imidlertid autokoider, eller vevshormoner.

[TOC]

Historie

I 1930, r. Kurzrok og ca. C. Lieb sa at den menneskelige livmoren endometrium fikk og avslappet rytmisk når den ble utsatt for sæd. I 1935, u. S. Von Euler sa at denne typen sammentrekning skyldtes virkningen av en type umettet lipid inntil da ukjent, som han kalte prostaglandin.

I 1957, S. Bergström og J. Sjövall henviste først til syntesen fra arachidonsyre og isolasjonen i dens krystallinske form av en prostagandin (PGF_2α). I 1960 sa disse forfatterne å ha renset en annen prostaglandin (PGE₂).

Mellom 1962 og 1966, S -lag. Bergström (i samarbeid med B. Samuelsson) og D. TIL. Van Dorp sa at han hadde oppnådd syntesen av PGE₂ fra araquidonsyre og har belyste de krystallinske strukturer i PGF_2α Og PGE₂.

Disse funnene tillot syntese av prostaglandiner i tilstrekkelige mengder for å gjennomføre farmakologiske studier. I 1971, J. R. Vane sa at aspirin og ikke -ssteroidal anti -inflammatoriske midler hemmer syntesen av prostaglandiner.

For sin forskning på prostaglandiner, S. von Euler i 1970, og S. Bergström, f. Samuelsson og R. Vane i 1982 mottok de Nobelprisen i medisin og fysiologi.

Struktur

Prostaglandiner er avledet fra en hypotetisk lipid, kalt prostansyre, med 20 karbonatomer, hvorav de som er nummerert fra 8 til 12 danner en cyclopentano -ring, og de som er nummerert fra 1 til 7, og fra 12 til 20 danner de to kjeder paralleller ( kalt R1 og R2) som starter fra nevnte ring.

Det er 16 eller flere prostaglandiner, for det meste utpekt med forkortelsen PG, som en tredje bokstav (A-I) er lagt til som betegner substituentene til cyclopentano-ringen, og et abonnement sammensatt av et tall som angir mengden dobbeltkoblinger i R1 og R2, og noen ganger også for et symbol, som betegner andre strukturelle detaljer.

Cycopentano ringstatninger kan for eksempel være: a = ketoner α,β-umettet (PGA); E = β-Hydroksikotoner (PGE); F = 1,3-dioles (PGF). PGA-PGI er de primære prostaglandin-gruppene.

I tilfelle av PGF₂, Forkortelsen indikerer at det er en prostaglandin av F -gruppen med to dobbeltbindinger i R1 og R2. I tilfelle av PGF_α, α Indikerer at OH Carbon 9 -gruppen er på samme side av cyclopentano -ringen som R1, mens han er i PGF_β, β Indikerer noe annet.

Kan tjene deg: pollinering: prosess, typer og betydning for miljøet

Syntese

Prostaglandinsyntese øker i responsstimuli som forstyrrer cellemembraner, for eksempel kjemiske irriterende stoffer, infeksjoner eller mekaniske traumer. Inflammatoriske mediatorer, for eksempel cytokiner og komplement, utløser denne prosessen.

Fosfolipase hydrolyse til₂ Gjør fosfolipider av cellemembranen til å transformere til arakidonsyre, forløper til de fleste eikosanoider. Cyclooxygenase katalyse (Cox -enzymer), også kalt prostaglandin -synthes₂.

Menneskelige celler produserer to cyclooxygenase-isoformer, COX-1 og COX-2. Disse deler 60% homologi på aminosyrenivå og er like i tre -dimensjonal struktur, men de er kodet av forskjellige kromosomgener.

COX-1 og COX-2 katalyserer to reaksjonstrinn: 1) Syklingsringdannelse og tilsetning av to eller₂, Å danne pgg₂; 2) Konvertering av en hydroperoksydgruppe i en OH -gruppe, for å danne PGH₂. Ved handling av andre enzymer, PGH₂ Det forvandles til de andre prostaglandiner.

Til tross for at de katalyserer de samme reaksjonstrinnene, bestemmer forskjeller i celleplassering, uttrykk, regulering og underlagskrav mellom COX-1 og COX-2 at hver initierer syntesen av strukturelt og funksjonelt forskjellige prostaglandiner.

Funksjoner

Siden spekteret av sine virkemåter og fysiologiske effekter er veldig bredt, er det vanskelig å utdype en uttømmende og detaljert liste over prostaglandinfunksjonene.

Generelt sett kan disse funksjonene klassifiseres basert på de to involverte Cox -enzymer (nylig, eksistensen av et tredje Cox -enzym) er blitt hevet.

COX-1 fremmer permanent syntese av prostaglandiner, nødvendig for daglig kroppshomeostase, som modulerer blodstrøm, sammentrekning og avslapning av musklene i fordøyelses- og luftveisystemer, temperatur, spredning av gastrisk og tarmslimhylse, drift av blodplater og antitrombogenese.

COX-2 fremmer den forbigående syntesen av prostaglandiner, nødvendig for eventuelle fysiologiske prosesser eller for helbredelse av sykdommer eller traumatiske skader, som modulerer betennelse, feber, smerte, helbredelse, tilpasning til nyrespenning, avsetning av trabecular bein, eggløsning, placentasjon, Livmorskontraksjoner og arbeidskraft.

Reseptorer

For å oppfylle det store utvalget av funksjoner, må prostaglandiner være bundet til reseptorer (overflateproteiner som de er faste) spesifikke for målcellene. Virkningsmåten til prostaglandiner avhenger kanskje mindre av deres molekylære struktur enn på disse reseptorene.

Det er prostaglandinreseptorer i alle kroppsvev. Selv om disse reseptorene har vanlige strukturelle egenskaper, viser de spesifisitet overfor primære prostaglandiner -grupper.

For eksempel PGE₂ binder seg til DP -reseptorer, EP_1, Ep₂, Ep₃ og ep₄; PGI₂ binder seg til IP -mottakeren; PGF_2α blir med FP -mottakeren; TXA₂ binder seg til TP -mottakeren.

Prostaglandiner og disse reseptorene virker i forbindelse med en gruppe regulatoriske molekyler kalt G -proteiner, i stand til å sende signaler gjennom cellemembraner, som kalles transduksjon.

Gjennom en kompleks molekylær mekanisme fungerer G -proteiner som brytere som kan være slått av eller på.

Det kan tjene deg: Toronjil: Kjennetegn, habitat, egenskaper, dyrking, omsorg

Betennelse

De fire klassiske symptomene på betennelse er ødem, rødme, høy temperatur og smerte. Betennelse En immunsystemets respons på mekaniske traumer, kjemiske midler, brannskader, infeksjoner og forskjellige patologier. Det er en tilpasning som normalt tillater å helbrede vev og gjenopprette fysiologisk balanse.

Vedvarende betennelse kan være involvert i utvikling av vev og organisk skade, leddgikt, kreft og autoimmune, kardiovaskulære og nevrodegenerative sykdommer. Tre prostaglandiner, spesielt PGE₂, PGI₂ og PGD₂, De har en grunnleggende rolle i utviklingen og varigheten av betennelse.

Pge₂ Det er den mest tallrike og funksjonelt mangfoldige prostaglandin. Det er av stor interesse fordi det er involvert i de fire klassiske symptomene på betennelse.

Forårsake ødem, rødme og temperaturøkning fordi arteriell utvidelse og vaskulær permeabilitet øker. Produserer smerter fordi det virker direkte på nervesystemet.

PGI₂ Det er en kraftig vasodilator av stor betydning i reguleringen av hjertehomeostase. Det er det mest tallrike prostaglandinet i synovialvæsken i leddgikt. PGD₂ Det er til stede i nervesystemet og i perifert vev. Begge prostaglandiner forårsaker akutt ødem og smerte.

Hemmere

Acetylsalisylsyre (AAC), eller aspirin, var kjøpmann fra 1899 av det tyske farmasøytiske selskapet Bayer. I 1971 ble det bestemt at aspirin virker som hemmer syntesen av prostaglandiner.

AAC-form, ved acetylering, en kovalent binding med det aktive stedet for cycloxygenas enzymer (COX-1, COX-2). Denne reaksjonen er irreversibel, og genererer et inaktivt AAC-Cox-kompleks. I dette tilfellet må cellene produsere nye Cox -molekyler for å gjenoppta prostaglandinsproduksjon.

Inhibering av prostaglandinproduksjon reduserer betennelse og smerter forårsaket av dem. Imidlertid påvirkes også andre viktige funksjoner.

Prostaglandiner modulerer regenerering av mageslimhinnen som beskytter magen til sine egne syrer og enzymer. Tapet av integriteten til denne slimhinnen kan forårsake magesår.

I tillegg til AAC, handlinger mange andre ikke -ssteroidale anti -inflammatorier (NSAIDs) som hemmer syntesen av prostaglandiner ved inaktivering av Cox -enzymer.

Flere NSAIDs (i parenteser noen av deres kommersielle navn) er vanlig bruk: acetaminophen eller paracetamol (Tylenol^®), Diclofenac (voltaran^®), Etodolac (lodine^®), Ibuprofen (Motrin^®), Indometacin^®), Ketoprofen (orudis^®), Meloxicam (Movimex^®), Naproxen (naprosyn^®), Piroxicam (Feldene^®).

Relaterte sykdommer

Forstyrrelser i produksjonen og virkningen av prostaglandiner er involvert i reproduktive problemer, inflammatoriske prosesser, hjerte- og karsykdommer og kreft.

Prostaglandiner er veldig viktig i: 1) sammentrekning av glatt muskel og betennelse, noe som påvirker menstruasjonssyklusen og arbeidskraften; 2) immunresponsen, som påvirker implementeringen av eggløsningen og vedlikehold av graviditet; 3) Den vaskulære tonen, som påvirker blodspenningen under graviditet.

Blant reproduksjonsproblemene forårsaket av feil i reguleringen av prostaglandiner er dysmenoré, endometriose, menorrhagia, infertilitet, spontan abort og graviditetshypertensjon.

Prostaglandiner kontrollerer de inflammatoriske prosessene i kroppen og sammentrekningen av bronkiene. Når betennelse strekker seg mer enn normalt, kan revmatoid artritt, uveitt (øyebetennelse) og forskjellige allergiske sykdommer, inkludert astma, utvikle seg.

Prostaglandiner kontrollerer kardiovaskulær homeostase og vaskulær celleaktivitet. Når prostaglandinaktivitet er mangelfull, kan infarkt, trombose, trombofili, unormal blødning, aterosklerose og perifer vaskulær sykdom forekomme.

Kan tjene deg: relativ overflod

Prostaglandiner har immunsuppressive effekter, og kan aktivere kreftfremkallende stoffer, og favoriserer kreftutvikling. Overekspresjonen av COX-2-enzymet kan akselerere tumorprogresjon.

Klinisk bruk

Prostaglandinene brøt seg inn i den kliniske scenen fra 1990. De er grunnleggende for behandling av glaukom på grunn av deres kraftige kapasitet til å redusere intraokulært trykk.

Prostaciclina (PGF₂) er den kraftigste hemmeren av blodplatesamling. Se bort fra blodplateaggregasjoner som allerede er til stede i sirkulasjonssystemet. Prostaciclin er gunstig i behandlingen av pasienter med pulmonal hypertensjon.

PGE₁ Og PGE₂ Syntetisk brukes til å indusere arbeidskraft. PGE₁ Det brukes også til å beholde ductus arteriosus I tilfeller av barns medfødt hjertesykdom.

Behandling med eksogene prostaglandiner kan hjelpe i tilfeller der produksjonen av endogene prostaglandiner er dårlig.

Eksempler på prostaglandiner

Pge₂ Det er prostaglandin som er til stede i det største utvalget av vev, så det har veldig varierte funksjoner. Det griper inn i responsen på smerter, vasodilatasjon (beskytter mot iskemi) og bronkokonstriksjon, gastrisk beskyttelse (modulerer sekresjonen av syre og blodstrøm av magen), produksjon av slim og feber.

I endometrium, PGE -konsentrasjonen₂ Det øker i den lutfasen av menstruasjonssyklusen, og når sitt maksimum under menstruasjonen, noe som indikerer at denne prostaglandinen har en viktig rolle i kvinnelig fruktbarhet.

PGD₂ Det er til stede i sentralnervesystemet og i perifert vev. Den har homeostatisk og inflammatorisk kapasitet. Griper inn i søvnkontroll og smerteoppfatning. Det er involvert i Alzheimers sykdom og astma.

PGF_2α Det er til stede i de glatte musklene i bronkiene, blodkarene og livmoren. Griper inn i bronkokonstriksjon og vaskulær tone. Det kan forårsake aborter.

Tromboxans a₂ og b₂ (TXA₂, TXB₂) De er prostaglandiner til stede i blodplater. Prostaciclina (PGF₂) er en prostaglandin til stede i det arterielle endotelet.

TXA₂ og TXB₂ De er vasokonstriktorer som fremmer blodplatesamling. PGF₂ er motsatt. Homeostasen i sirkulasjonssystemet avhenger av samspillet mellom disse prostaglandinene.

Referanser

1. Curry, s. L. 2005. Ikke -steroide anti -inflammatoriske medisiner: en gjennomgang. Journal of the American Animal Hospital Association, 41, 298-309.
2. Díaz-González, f., Sánchez-Madrid, f. 2015. NSAIDS: Lære nye triks fra gamle medisiner. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, d. OG., Armstrong, e. J., Armstrong, a. W. 2017. Prinsipper for farmakologi: Det patofysiologiske grunnlaget for medikamentell terapi. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greley, w. J. 1987. Prostaglandiner og det kardiovaskulære systemet: en gjennomgang og oppdatering. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331-349.
5. Marks, f., Furstenberger, g. 1999. Prostaglandiner, leukotriener og andre eikosanoider - fra biogenese til klinisk anvendelse. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, s. B. 2006. Prostaglandiner i helse og sykdom: en oversikt. Seminarer i leddgikt og revmatisme, 36, 37-49.
7. PACE-ASCIAK, ca., Grastrom, e. 1983. Prostaglandiner og relaterte stoffer. Elsevier, Amsterdam.
8. Rictiti, e., Fitzgerald, g. TIL. 2011. Prostaglandiner og betennelse. Arteriosklerose, trombose og vaskulær biologi, DOI: 10.1161/atvbaha.110.207449.
9. Silpa, s. R. 2014. Prostaglandiner og dets typer. Pharmatutero, 2; 31-37.
10. Voet, d., Voet, J. G., Pratt, c. W. 2008. Grunnleggende om biokjemi - Liv på molekylært nivå. Wiley, Hoboken.