Tumor nekrose faktor (TNF) struktur, virkningsmekanisme, funksjon

Han Tumor nekrose faktor (TNF), også kjent som caquectin, er et naturlig produsert protein i fagocytiske eller makrofagceller i menneskekroppen og andre pattedyrdyr. Det er en veldig viktig cytoquine som deltar i både normale fysiologiske prosesser og i mangfold av kroppspatologiske prosesser.

Oppdagelsen hans stammer fra litt over 100 år siden, da W. Coley brukte rå bakterieekstrakter for å behandle svulster hos forskjellige pasienter og fant at disse ekstraktene hadde evnen til å indusere nekrose til disse svulstene, mens de utløste en systemisk inflammatorisk reaksjon hos pasienter hos pasienter.

Tumor nekrose alfa musefaktor (kilde: TK Vallery/CC By-SA (https: // CreativeCommons.Org/lisenser/by-SA/3.0) via Wikimedia Commons)

Den viktigste "pro-inflammatoriske" stimulatoren aktivert av bakterieekstraktene som ble brukt av Coley, ble identifisert i 1975, noe som viser at en proteinfaktor i serumet til behandlede pasienter forårsaket tumorlysis, der navnet som identifiserer denne gruppen av denne gruppen oppsto proteiner (TNF -α).

Omtrent 10 år senere, i 1984, ble "tumor nekrosefaktor" -genet isolert og karakterisert, og på samme dato ble et annet lignende protein isolert og renset i T -lymfocytter, som ble kalt "T alfa T lymfotoksin" (TLα), som deretter ble kjent som en TNF-ß-faktor.

For tiden er det blitt definert mange proteiner som ligner på TNF som opprinnelig ble beskrevet, som utgjør TNF-proteinfamilien (tumor nekrose faktor type) og inkludert TNF-a, TNF-ß-proteiner, CD40-liganden (CD40L), ligand Fas ( Fasl) og mange andre.

[TOC]

Struktur

På gennivå

Kodingsgenet for TNF-a-proteinet finnes i kromosom 6 (kromosom 17 i gnagere) og det som koder for TNF-ß-proteinet går foran det forrige i begge tilfeller (menneske og gnagere). Disse to genene er i en enkelt kopi og har en omtrentlig størrelse på 3 kb.

Med tanke på det faktum at sekvensen som tilsvarer det promoterende regionen til TNF-a-genet har flere unionssider for en transkripsjonsfaktor kjent som "Kappa B-kjernefaktor" (NF-KB), vurderer mange forfattere at deres uttrykk avhenger av denne faktoren.

Promoterregionen til TNF-ß-genet har derimot en sekvens av union for et annet protein kjent som "High Mobility Group 1" (HMG-1, fra engelsk Høy mobilitetsgruppe 1).

Kan tjene deg: myosin: Kjennetegn, struktur, typer og funksjon

På proteinnivå

To former for alfa-tumor nekrosefaktoren er beskrevet, en som er knyttet til membranen (MTNF-a) og en annen som alltid er løselig (STNF-a). Beta tumor nekrose faktor, derimot, eksisterer bare i en løselig form (STNF-ß).

Hos mennesker består TNF-a-membranalform av et polypeptid med drøyt 150 aminosyreavfall, som er festet til en "leder" -sekvens på 76 ekstra aminosyrer. Den har en tilsynelatende molekylvekt på omtrent 26 kDa.

Translokasjon av dette proteinet til membranen skjer under syntesen, og denne formen "konverteres" til den oppløselige formen (17 kDa) av et enzym kjent som "det konverterende enzymet til TNF-a", i stand til å transformere MTNF-a til STNF -α.

Virkningsmekanismen

Proteiner som tilhører tumor nekrose faktorgruppen (TNF) utøver sine funksjoner hovedsakelig takket være deres tilknytning til spesifikke reseptorer i menneskekroppsceller og andre dyr.

Det er to typer reseptorer for TNF-proteiner i plasmamembraner av mye av kroppsceller, med unntak av erytrocytter: type I-reseptorer (TNFR-55) og type II reseptorer (TNFR-75).

Begge typer reseptorer deler en strukturell homologi med hensyn til det ekstracellulære unionsstedet for TNF -proteiner og binder seg også til disse med tilsvarende affinitet. De skiller seg da i de intracellulære signalveiene som aktiverer når prosessen med ligand-mottakerbinding har skjedd.

Celledød eller overlevelse formidlet av TNF -proteiner. På venstre side av grafikken vises den apoptotiske ruten og "Survival" -ruten (kilde: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden/CC av (https: // creativecommons.Org/lisenser/av/1.0) via Wikimedia Commons)

Ligand-reseptorinteraksjonen av TNF med noen av dens reseptorer fremmer foreningen av tre reseptorer til en oppløselig trimer av TNF-a (trimerisering av reseptorene), og sa at interaksjon utløser cellulære responser selv når bare 10% av reseptorene er okkupert.

Union i type I reseptorer

Ligand-reseptorforeningen med type I-reseptorer fungerer som en "rekrutteringsplattform" for andre signalproteiner i de cytosoliske domenene til reseptorene (den indre delen). Blant disse proteinene er den første som "Get" er TRADD- eller proteinproteinet med dødsdomenet assosiert med TNFR-1-reseptoren (engelsk TNFR-1-assosiert dødsdomeneprotein).

TNFR1 signalvei. Diskontinuerlige grå linjer representerer flere trinn.

Deretter rekrutteres tre ekstra meklere: interaksjonsprotein med mottaker 1 (RIP1, fra engelsk Mottakerinterende protein 1), Protein med dødsdomenet assosiert med FAS (FADD, engelsk Fas-assosiert dødsdomeneprotein) og faktor 2 tilknyttet TNF -mottakeren (TRAF2, engelsk TNF-reseptorassosiert faktor 2).

Kan tjene deg: fenylalanin: egenskaper, funksjoner, biosyntese, mat

Type II reseptorer

Når TNF binder seg til type II -reseptorer, resulterer dette i direkte rekruttering av TRAF2 -proteinet, som igjen rekrutterer TRAF1 -proteinet. Disse proteinene aktiverer MAPK -proteinrutene (fra engelsk Mythogen-aktivert proteinkinase), veldig viktig fra det intracellulære signaleringssynspunktet i eukaryoter.

Mange av signalveiene som er aktivert etter foreningen av TNF -faktorer til deres reseptorer, er også relatert til aktivering av spesifikke transkripsjonsfaktorer, som utløser vanlige responser som har blitt beskrevet som biologiske "effekter" av TNF -proteiner.

Funksjon

TNF-a-protein produseres hovedsakelig av makrofager i immunsystemet, mens TNF-ß-protein produseres av T-lymfocytter. Det er imidlertid vist at andre kroppsceller også produserer disse faktorene, selv om det i mindre grad.

Tumor nekrosefaktoren har blitt veldig studert for implikasjoner i normale fysiologiske prosesser, så vel som i akutte og kroniske inflammatoriske patologiske prosesser, ved autoimmune sykdommer og i inflammatoriske prosesser relatert til forskjellige typer kreft.

Disse proteinene er knyttet til raskt vekttap hos pasienter som lider av akutte bakterieinfeksjoner, som lider av kreft og som går gjennom et septisk "sammenstøt".

Tre forskjellige biologiske aktiviteter er beskrevet for tumor nekrose faktor:

- cytotoksisitet mot tumorceller

- undertrykkelse av lipoprotein lipase av adipocytter (LPL) og

- Reduksjon av hvilepotensialet til myocyttene membran (muskelceller).

TNF-a membranal form fremmer cytotoksisitet og har vært involvert i parakrinaktivitetene til TNF i visse vev.

Når en stimulans som et bakteriell endotoksin oppfattes, er denne formen proteolypro aktivt TNF i serum og andre kroppsvæsker.

Kan tjene deg: enzym: drift og eksempler

Blant dens biologiske funksjoner kan TNF -proteiner også bidra til lymfocytt- og leukocyttaktivering og migrasjon, samt fremme celleproliferasjon, differensiering og apoptose.

Hemmere

Mange behandlende leger oppskrift TNF-proteinhemmere til pasienter med autoimmune sykdommer (anti-TNF-terapi). Blant disse stoffene er: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab og certolizumab pegol.

Den vanligste formen for bruk er ved subkutane injeksjoner i lårene eller magen, og til og med direkte venøs infusjon praktiseres. Til tross for hvor mye av disse stoffene som kan hjelpe visse pasienter, er det noen bivirkninger forbundet med bruken av dem, blant dem er en økning i risikoen for kontraherende infeksjoner som tuberkulose eller andre soppinfeksjoner.

"Naturlige" ikke -farmakologiske hemmere

Noen "kutt" fragmenter av TNF (type I og type II) proteiner har også kjent som TNF-unionsproteiner (TNF-BPS, engelsk Bindende proteiner faktor nekrose tumor) er blitt påvist i urinen til pasienter med kreft, AIDS eller sepsis.

I noen tilfeller hemmer eller nøytraliserer disse fragmentene aktiviteten til TNF-proteiner, da de unngår ligand-reseptorinteraksjon.

Andre "naturlige" hemmere av TNF -proteiner er blitt påvist i noen planteprodukter avledet fra gurkemeie og granat, selv om studier fremdeles er utført i denne forbindelse.

Referanser

1. Baud, v., & Karin, m. (2001). Signaltransduksjon med tumor nekrosefaktor og dens pårørende. Trender i cellebiologi, 11 (9), 372-377.
2. Chu, w. M. (2013). Faktor nekrose tumor. Kreftlottere, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, g. D., & Ivkiv, l. B. (2016). TNF -biologi, patogene mekanismer og nye terapeutiske strategier. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
4. Lis, k., Kuzawińska, eller., & Bałkowiec -iskra, og. (2014). Nekrose tumorinhibitors-tilstandsfaktor av kunnskap. Archives of Medical Science: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, K. J., & Cerami, pH. Gir. (1994). Nekrose tumorfaktor: et pleiototropisk cytokin og terapeutisk mål. Årlig gjennomgang av medisin, 45 (1), 491-503.
6. Wu, h., & Hymowitz, S. G. (2010). Struktur og funksjon av tumor nekrose faktor (TNF) ved celleoverflaten. I håndbok for cellesignalering (PP. 265-275). Akademisk presse.