Acetylkolinesterase -struktur, funksjoner og hemmere

De Acetylkolinesterase (Acetylkolin Acetylsa hydrolesisk, EC 3.1.1.7) Det er et enzym som hovedsakelig er i sentralnervesystemet. Hans oppgave, som navnet tilsier, er den hydrolytiske behandlingen av acetylkolin -nevrotransmitteren.

Det er et enzym assosiert med cellemembranen som fungerer sammen med acetylkolinmottakeren for å formidle eksitering av postsynaptiske celler og hvis katalytiske mekanisme er overraskende raskt.

Acetylcholinesterase Structure (Kilde: Wikimedia Commons)

Fra det mekaniske synspunktet kan dette enzymet sees på som en serin-hydrolase, og i det katalytiske domenet til det aktive stedet inneholder det triaden av aminosyrer som er karakteristisk for proteasene: serin, histidin og en syrerester. Imidlertid er den sure resten et glutamat, mens proteaser normalt har en aspartat.

Acetylkolinstruktur (kilde: Alinebloom [CC BY-SA 4.0 (https: // creativecommons.Org/lisenser/by-SA/4.0)] via Wikimedia Commons)

En av de første observasjonene som koblet den katalytiske aktiviteten til acetylkolinesterase med kolinerge nervevev og muskelvev var den laget av Dale i 1914; Deretter har det blitt bestemt at det også er til stede i ikke-kolloriske nevroner og i hematopoietiske, osteogene og neoplastiske celler.

Takket være studiet av forskjellige organismer er det for øyeblikket kjent at enzym er til stede i membranen til forskjellige typer celler som erytrocytter, nerve- og muskelceller, elektriske organer og andre.

[TOC]

Struktur

Tertiær og kvartær struktur

Under naturlige forhold eller "in vivo ", Acetylkolinesterase er et polymorf enzym som består av flere katalytiske underenheter på mer eller mindre 80 kDa, som er samlet for å danne en oligomer struktur (av flere underenheter).

Mengden og kompleksiteten til disse underenhetene avhenger av celletypen og arten som blir vurdert.

Noen av de mest komplekse enzymatiske former har katalytiske underenheter med kuleformer (g) eller asymmetriske (a) koblet med disulfidbroer. Disulfidbroene er kovalente bindinger dannet mellom to svovelmolekyler av tiolgruppene (-SH) av to rester av cysteinkodesyren.

Hver underunidad g inneholder et enkelt aktivt sted, mens underenheter A vanligvis karakteriseres ved å presentere tre strukturelle domener, nemlig: katalytiske underenheter, kollagenhals rike på glycin, hydroksiprolin og hydroksilisin avfall, og andre ikke-kollagenhale (forskjellig fra kollagen).

Asymmetriske former for acetylkolinesterase er kjent som A12, A8 og A4, som har henholdsvis 12, 8 og 4 katalytiske underenheter.

Kan tjene deg: Flora og Fauna fra Afrika: Representative arter

Generelt er restene av det katalytiske domenet på det aktive stedet i et "dypt" område av underenhetene, som kan sees på som selvmotsigende med hensyn til den raske hastigheten på reaksjonen som katalyserer dette enzymet og den tilsynelatende utilgjengeligheten av underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget til underlaget disse nettstedene.

Uansett enzympolymorfisme har både kuleformet og asymmetriske underenheter lignende katalytiske aktiviteter.

Varianter

Noen andre celler enn nerveceller, ettersom erytrocytter produserer overveiende kuleformet, dimetrisk og for det meste assosierte acetylcholinest enzymer med det ytre ansiktet til plasmamembranen.

Enzymet av erytrocytter, selv om det er av mindre strukturell kompleksitet, er også et amfipatisk enzym, hvis aktive katalytiske domene finnes i det store hydrofile området, mens hydrofobt domene, som inneholder det terminale karboksylregionen, er ansvarlig for å opprettholde det i membranen.

Primærstruktur

Mye av nåværende kunnskap om acetylkolinesterasesekvens oppsto fra studiet av enzymet av Californica torpedo, En linjefisk som lever i Stillehavet og som tradisjonelt har blitt brukt som modellorganisme for studiet av forskjellige nervesystemproteiner.

Underenhetene til acetylkolinesterase syntetiseres som pro-proteiner som deretter behandles for å gi opphav til modne underenheter. Hver underenhet består av et polypeptid på omtrent 575 aminosyrer og 65 kDa molekylvekt, noe som øker ved tilsetning av 7-8% karbohydratavfall (glykosylering).

Den katalytiske aktiviteten til det aktive stedet for underenhetene bestemmes av en serinrest i 200 -stillingen, som er i en "dyp" region i de katalytiske underenhetene.

Ulike varianter eller isoformer av enzymet finnes i organismer takket være forskjellige steder for "alternativ spleising " av de forhåndsbudene i begge endene (5 'og 3'). Karboksylterminal sekvens av isoformen til hver underenhet er den som bestemmer monteringen av oligomerer med hverandre.

Funksjoner

Acetylkolinesterase er et enzym med flere biologiske funksjoner som ikke nødvendigvis er relatert til hverandre. Laget attesteret av dets differensialuttrykk under embryogenese, embryonal nevral forlengelse, muskelutvikling og synptogenese.

Som tidligere stresset har den en viktig funksjon i rask hydrolyse av acetylkolin og derfor i reguleringen av dens virkning på det nevromuskulære synaptiske rommet eller i de kolloriske synaptiske rommene i sentralnervesystemet i sentralnervesystemet.

Det kan tjene deg: Biologiske applikasjoner i husdyr

Et eksempel på dens funksjon.

I denne synapsen oppnås hundrevis av vesikler lastet med acetylkolin, som frigjøres fra motorens nevron for spredning av en elektrisk impuls.

Denne nevrotransmisjonsprosessen er ganske kompleks, men deltakelsen av acetylkolinesterase er avgjørende for avslutning av synaptisk overføring som avhenger av acetylkolin -nevrotransmitteren, siden den må nedbrutt og deretter spre seg utenfor den synaptiske cleftet for å fullføre med membranenespenning.

Dermed er acetylkolinesterase -enzymet ansvarlig for å regulere konsentrasjonen av denne senderen i Neuromotora -synapsen.

Andre "ikke -klassiske" funksjoner av enzymet er relatert til nevritogenese eller vekst av nerveceller; Med celleadhesjonsprosesser, synaptogenese, aktivering av nevroner-dopamin i det svarte stoffet i mellomhjernen, hematopoietiske prosesser og trombus poetisk, blant andre.

Hemmere

Acetylkolinesterasehemmere fungerer som hydrolyseres til acetylkolin, og øker dermed nivået og varigheten av virkningen av denne nevrotransmitteren. De kan klassifiseres, i henhold til deres virkningsmekanisme, som reversible og irreversible.

Irreversible hemmere

De er de som irreversibelt hemmer den hydrolytiske aktiviteten til acetylkolinesterase på grunn av deres kovalente kryss til serinresten på det aktive stedet for enzymet. Denne gruppen er hovedsakelig sammensatt av organofosfat.

Generelt er dette aktive forbindelser som er til stede i mange insektmidler og er ansvarlige for et stort antall utilsiktede dødsfall på grunn av forgiftning. De er estere eller tioler avledet fra fosfor, fosfonisk, fosfin eller fosforamídikosyre.

Sarin, Tabun, Soman og Cyclosarin er blant de mest giftige forbindelsene syntetisert av mennesket siden de kan drepe et menneske ved å indusere luftveis- og sirkulasjonssvikt på grunn av acetylkolinesteraseblokkade i det perifere nervesystemet.

Molekylær struktur av organofosfatinhibitoren “Sarín” (Kilde: Sivizius [Public Domain] via Wikimedia Commons)

Sarin er for eksempel en "nervøs gass" som har blitt brukt som et kjemisk våpen for terrorbruk.

Reversible hemmere

Denne rekkefølgen av klassifiseringsgruppene konkurransedyktige og ikke -konkurransedyktige hemmere som fungerer gjennom forbigående og reversibel karbamylering av en serinrest på det aktive stedet, og mange har blitt syntetisert og renset fra plante- eller soppkilder.

Kan tjene deg: Sokes: Kjennetegn, struktur, funksjoner

Karbamater som fysostigmin og neostigmin er reversible hemmere som brukes som medikamenter for behandling av sykdommer som henholdsvis glaukom og mistenia gravis.

Andre terapeutiske midler i denne gruppen brukes også til behandling av Alzheimers sykdom, Parkinsons Parkinson, postoperative tarmobstruksjon.

Butirilcolinesterase

En interessant naturlig mekanisme mot noen hemmende stoffer av acetylkolinesterase har å gjøre med deltakelse av et mindre spesifikt enzym kjent som butirilcolinesterase.

Dette enzymet er også i stand til å hydrolyz.

Acetylkolinesterase og Alzheimers sykdom

Det er vist at acetylkolinesterase danner et stabilt kompleks med komponentene i Seniles -egenskapene til patologien. I tillegg har noen endrede mønstre av glykosylering av dette enzymet vært relatert til tilstedeværelse og dannelse av amyloidplakk i hjernen.

Mange av de reversible hemmere av acetylkolinesterase har derfor blitt brukt som første generasjons medisiner for behandling av denne sykdommen og andre relaterte nevrodegenerative tilstander. Blant dem er donepezilo, rivastigmina og galantamin.

Referanser

1. Dvir, h., Silman, i., Harel, m., Rosenberry, t. L., & Sussman, J. L. (2010). Acetylkolinesterase: Fra 3D -struktur til funksjon. Kjemisk-biologiske interaksjoner, 187, 10-22.
2. Houghton, p., Ren, og., & Howes, m. (2006). Acetylkolinesterasehemmere fra planter og sopp. Naturlige produktrapporter, 23, 181-199.
3. Krsti, d. Z., Lazarevi, t. D., Bond, a. M., & Vasi, v. M. (2013). Acetylkolinesterasehemmere: Farmakologi og toksikologi. Nåværende nevrofarmasi, elleve, 315-335.
4. Mukherjee, p. K., Kumar, v., Dårlig, m., & Houchton, P. J. (2007). Acetylkolinesterasehemmere fra planter. Fytomedisin, 14, 289-300.
5. Quinn, d. M. (1987). Acetylkolinesterase: enzymstruktur, reaksjonsdynamikk og virtuelle overgangstilstander. Chem. Rev., 87, 955-979.
6. Racchi, m., Mazzucchelli, m., Porrello, e., Lanni, ca., & Govoni, S. (2004). Acetylkolinesterasehemmere: Novelle aktiviteter av gamle molekler. Farmakologisk forskning, femti, 441-451.
7. Rosenberry, t. (1975). Acetylkolinesterase. Fremskritt innen enzymologi og relaterte områder av molekylærbiologi, 43, 103-218.
8. Soreq, h., & Seidman, S. (2001). Acetylcholinesterase - Nye roller for en gammel skuespiller. Naturanmeldelser, 2, 294-302.
9. Tales, v. N. (2001). Acetylkolinesterase ved Alzheimers sykdom. Aldring og utviklingsmekanismer, 122, 1961-1969.